Открытие училища состоялось 24 октября 1866 года. В середине 19 века это был основной центр образования для женщин в Нижнем Новгороде. Образование здесь получали представительницы разных сословий: девушки из светских семей, дочери священников и других церковных чинов, а также сироты, обучение которых финансировал попечительский совет. В год учебное заведение выпускало до 40 домашних учительниц.
Во время после революции, училище занимает нижегородская пехотная школа РККА и штаб 17-й Нижегородской дивизии, в которой проходил службу будущий маршал Советского Союза И. С. Конев. Позднее здесь размещался Дом Красной армии и Дом офицеров. В 2011 году комплекс зданий был возвращен нижегородской епархии.
Женское епархиальное училище является памятником архитектуры и истории Нижнего Новгорода, объектом культурного наследия народов РФ.